骨髓增生异常综合症

 

 

 

 

 

本病简介

白细胞减少症和粒细胞缺乏症都是由于各种病因引起的一组综合征。即外周血白细胞计数持续低于4．0×10（9次方）/L时为白细胞减少症；中性粒细胞绝对值低于O．5×10(9次方)/L时称粒细胞缺乏症。本病的病因有原因不明和继发性两种，后者主要由某些药物、理化因素、某些病原微生物的感染、造血系统疾病及免疫系统疾病等所致。

本病中医诊断气劳，是由先天禀赋不足，后天失养，素体亏损或外感病邪，或久病误治，或气滞血瘀，或药物所伤导致气血惧虚，阴阳失和，脏腑亏损的劳病类疾病。

临床表现

1．白细胞减少症常随其发病原因及白细胞减少的严重程度而异，少数病人无症状，多数病人有头晕、乏力、失眠、多梦等表现，部分病人可有反复感染。

2．粒细胞缺乏症起病急骤，突然畏寒、高热、头痛及乏力，全身肌肉或关节酸痛、咽部疼痛、红肿、溃疡和坏死。颌下及颈部淋巴结肿大，可出现急性咽峡炎。坏死性溃疡常见于扁桃体、软腭、唇、舌、皮肤、鼻腔、直肠、肛门及阴道等处。感染部位局部充血、疼痛和压痛较常见。

 

诊断

一、基本检查

1．血象检查 白细胞计数及分类示患者均有不同程度的减少。红细胞和血小板大致正常。

2．骨髓检查 可了解粒系增生情况、成熟度及有无形态学异常，有助于某些血液病的鉴别。

二、进一步检查

1．肾上腺素试验 注射0．1％肾上腺素0．1－0．3ml后，粒细胞增加至原来水平。

　　2．(32上)P(41上)Cr测定粒细胞生存期。对粒细胞进行动力学的检查，结果较可靠，但目前尚不能作为常规检查。

三、诊断要点

1．根据本病的临床表现及血象检查结果即可确诊。

2．本病应与白细胞不增多的白血病、急性再生障碍性贫血鉴别。

3．本病主要并发症为严重的感染。

治疗方法治疗原则为去除病因，积极控制感染，治疗原发病。

一、一般治疗

停用引起白细胞下降的药物，避免接触放射性物质或苯等化学物品。

　二、西医治疗

 

三、中医治疗

　　

四、进一步治疗

　可用粒细胞生长刺激因子

惠尔血(G—CSF)150－3OOug，皮下注射，每天1次。或：特尔立(GM-CSF)，150-300ug皮下注射每天1次。

注：每天复查一次血象，白细胞＞4．0×10(9次方)几时，即停用。

西医治疗

使白细胞生成药，可选用2－3种

维生索 B4　20mg，每日3次，口服。

肌苷0．2g，每日3次，口服。

利血生20mg，每日3次，口服。

鳖肝醇50mg，每日3次，口服。

碳酸锂0．3g，每日3次，口服。

中医治疗

一、辨证论治

1．中气亏虚证：面色萎黄，体倦乏力，短气懒言，纳食减少，腹胀便溏，反复外感经久不愈，舌淡，苔薄白，脉缓或濡弱。补中益气。代表方：补中益气汤加减。

2．心脾两虚证：心悸气短，身倦乏力，头晕失眠，食纳不香，面色少华，舌质淡，有齿痕，苔葱白，脉细弱。补益心脾。代表方：归脾汤加减。

3．脾肾阳虚证：形寒肢冷，面色恍白或晦暗，精神萎靡，疲乏无力，少气懒言,腰膝酸软或冷痛，大便溏泻，小便清长，舌淡胖，苔白或白滑，脉沉细乏力。温补脾肾。代表方：黄芪建中汤合右归饮加减。

4．肝肾阴虚证：头晕目眩，视物昏花，耳鸣，颧红，五心烦热，或低热盗汗，口干咽燥，腰腿酸软，失眠多梦，遗精，舌红少苔，脉细数。滋补肝肾。代表方：把菊地黄汤合大补阴丸加减。

5．外感温热证：壮热头痛，有汗不解，面赤咽痛，口渴欲饮，头晕乏力，牙腿肿痛，或咽颊溃烂，大便秘结，小溪短赤，苔黄或白，脉细数。清热凉血解毒。代表方：清热(犀角)地黄汤合玉女煎加减。

二、针灸治疗

　针刺 针刺足三里、三阴交、绝骨、血海、脯俞、太冲、太溪等穴，主治放疗和化疗所致白细胞减少症。

　针刺 取穴：①大椎、脾俞(双)，②足三里(双)、三阴交(双)，中等偏弱刺激，施补法，得气后留针30分钟，行针2次，两组交替取穴，每日1次，10次为 l疗程。

艾灸 取穴大椎、肾俞及足三里，用艾灸皮肤至潮红为度，每日一次，10日为一疗程，主治本病心脾两虚、脾肾阳虚症者。

光-磁疗法：用 LM-H光－磁治疗仪，将光－磁量子生物信息同步输入患者大椎、足三里、肾俞、气海、膈俞等穴，每次选主穴及配穴2个，每日照射1次，每次10分钟，6天为一疗程，休息1天后重新进行下一疗程。

推拿 足三里穴、膻中、中脘穴，脊部督脉经，膀胱经，头部。①病人仰卧位，以双手拇指在足三里穴揉运100－200下，手法要轻柔，以局部发热为度，然后再用手掌分别在脑中、中脘穴施摩法，以得热为度。②俯卧位以捏脊法从长强至大椎穴施术7遍，先平捏2遍，再提捏2遍，最后用掌根在腰背督经上由下地作擦法，至感到背部热如出火为度。③正卧位：双手五指分开，微屈，在其头部自前而后，先中央再两边，作益脑法5－7遍，每日1次。

二、单方验方

补骨脂微炒，研细末，炼蜜为丸，每丸6g，每次1－13丸，日3次，淡盐水送下淫羊羞冲剂 以单味淫羊藿制成冲剂，每包15g，第一周每日3包，第2周改为每日3包，30－45天为一疗程。

芪枣冲剂 黄芪、茯苓、大枣、鸡血藤各3g，白糖蜂蜜适量，制成冲剂，每日3次，每次2包。

胎盘粉 1．5g，口服，每日2次。

红参粉2－3g，口服，每日2－3次。

刺五加片 每日3次，每次5片，口服。

养血返精丸 补骨脂(炒)60g，白茯苓30g，共研为细末；另以没药15g置烧杯内，加入黄酒(比药高 l横指许)，煮化后与药末捣和为丸，如梧桐子大，口服30丸，米汤或白开水送下。

淮山药(盐炒)，莲肉(去心，盐炒)，白茯苓，谷香(炒)各250g，共研为细末。每次3－6克，每日2－3次，口服。

红枣250g，煮熟去皮核，最后将上述三者放在一个容器内，搅拦均匀，如膏状，再在饭锅上蒸一次，即可食用。每日早晨、下午服食，每次3－5匙。

疗效评定

治愈

1．临床自觉症状及体征消失。

2．白细胞＞4．0×10（9次方）/L，粒细胞绝对值＞1．8×10(9次方)/L，分类示形态恢复正常。

3．骨髓细胞分类及形态恢复正常。  白细胞减少症和粒细胞缺乏症

疾病概述：

骨髓增生异常综合征目前认为是造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍。主要表现为外周血全血细胞减少，骨髓细胞增生，成熟和幼稚细胞有形态异常即病态造血。部分患者在经历一定时期的MDS后转化成为急性白血病；部分因感染、出血或其他原因死亡，病程中始终不转化为急性白血病。1976年FAB协作组建议使用MDS一词，经数年应用和总结，于1982年提出关于MDS的分类建议，得到国内外学者广泛采纳，在世界范围内有了较明确的统一概念。

病因病理：

MDS可是原发的，即原因不明。或曾有化学致癌物质、烷化剂治疗或放射线接触史，即继发性。在全部急性白血病病例中，仅少数患者临床能观察到明确的MDS过程。约50％MDS患者可见到特殊的染色体异常。MDS患者的进展方式及其是否向急性白血病转化，很大程度上取决于细胞内被激活的癌基因类型和数量。目前认为本病是发生在较早期造血干细胞，受到损害后出现克隆性变异的结果。对骨髓细胞进行染色体显带分析和G6PD同功酶研究，提示MDS系由一个干细胞演变而来，故为克隆性疾病。

临床表现：

多数起病隐袭，以男性中老年多见，约70％病例50岁以上。儿童少见，但近年青少年发病亦有增加。

MDS的初发症状缺乏特异性，部分患者可无明显自觉症状。大多数患者有头昏、乏力、上腹不适和骨关节痛。多数以贫血起病，可做为就诊的首发症状，持续数月至数年。约20％~60％病例病程中伴出血倾向，程度轻重不一，表现有皮肤瘀点。牙龈出血、鼻衄。重者可有消化道或脑出血。出血与血小板减低有关，一些患者的血小板功能亦有缺陷。约半数患者在病程中有发热，发热与感染相关，热型不定，呼吸道感染最多，其余有败血症、肛周、会阴部感染。在未转化为急性白血病的病例中，感染和／或出血是主要死亡原因。肝、脾可有中或轻度肿大，1／3病例有淋巴结肿大，为无痛性。个别患者有胸骨压痛。

　化验检查：

　一、血象

外周血全血细胞减少，其程度依不同分型而异。如难治性贫血（RA）以贫血为主，难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB）或转变中的RAEB（RAEB－T）则常有明显的全血细胞减少。

二、骨髓象

大多数患者骨髓增生明显或极度活跃，少数增生正常或减低。细胞形态异常反映了MDS的病态造血。红系各阶段幼稚细胞常伴类巨幼样变，核浆成熟失衡，红细胞体积大或呈卵园形，有嗜碱点彩、核碎裂和Howell-Jolly小体。RA－S能检出环形铁粒幼细胞。粒系在RAEB和RAEB－T均可见原始细胞比例高于正常。粒细胞浆内颗粒粗大或减少，核分叶过多或过少，出现Pelger-Hu？；t 畸形。部分胞浆内出现Auer小体。巨核细胞在数和质方面均可有异常，多数巨核细胞增多。检出小巨核细胞是MDS的支持诊断指标之一。血小板体积大，颗粒少。

骨髓活检在MDS已广泛应用，不仅提供诊断依据，还有助于预测预后。骨髓病理切片中各系病态造血更加明显，特别是粒系。若发现3~5个以上原粒与早粒聚集成簇，位于小梁间区或小梁旁区，即所谓“幼稚前体细胞异常定位”（abnormal localization of immature precursor，ALIP），是MDS骨髓组织的病理学特征。凡ALIP阳性者，其向急性白血病转化可能性大，早期死亡率高。反之，则预后较好。

三、细胞遗传学研究

MDS是一种多能造血干细胞水平上突变的获得性克隆性疾病。过去，采用标准的染色体技术，31~49％原发性MDS患者中发现有某种染色体缺陷。近年，随着染色体技术的改进，异常克隆的检出率显著提高。特异性染色体改变有－7/del 7q，+8，-5/del 5q，和累及第5、7和20号染色体的复合染色体异常。非特异性染色体改变，如环形染色体、双着丝点染色体及染色体断裂等。染色体的检查对预测预后具有一定价值，骨髓中有细胞遗传学异常克隆的患者，其转化为急性白血病的可能性大得多，特别是－7／del 7q和复合缺陷者，约72％转化为急性白血病，中数生存期短，预后差。

四、体外骨髓培养的研究

　MDS患者体外细胞培养中已发现的异常结果有：混合集落（CFU－GEMM）多不生长；原始胞祖细胞（BCP）部分病例生长，部分不生长；粒细胞－单核细胞集落（CFU－GM）生成率减少；CFU－GM之丛落／集落比例增加；液体与软琼脂培养中成熟障碍；幼稚红系祖细胞的爆式集落形成单位（BFU－E）和成熟红系祖细胞的集落形成单位（CFU－E）生成率降低或不生长。上述变化随着疾病进展，常可在体外骨髓培养中看到，如CFU－GM生成率进行性减少及丛落／集落比例逐渐增加的趋势。体外培养的异常程度与向白血病转化的可能性关系密切。

五、其他

约20％血清或尿溶菌酶升高。血清铁蛋白有不同程度增加。约80％患者抗碱血红蛋白（HbF）轻、中度增加。获得性HbH病可能是MDS的重要表现之一，HbH阳性者亦有较强的急性白血病转化倾向。

诊断和鉴别：

 

1986年国关于MDS的讨论会提出下列诊断标准：　　一、骨髓至少两系呈病态造血。　　二、外周血1系、2系或全血细胞减少，偶可白细胞增高，可见有核红细胞或巨大红细胞或其它病态造血现象。　　

三、除外其他引起病态造血的疾病，如红白血病、M2b型急性非淋巴细胞白血病、骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病、原发性血小板减少性紫癜、巨幼细胞贫血等。　　FAB小组将MDS分为五型，标准如下：　　

一、难治性贫血（RA）　　

血象：贫血，偶有的患者粒细胞减少、血小板减少而无贫血。网织红细胞减少。红细胞及粒细胞有病态造血现象。原始细胞无或＜1％。　　

骨髓：增生活跃或明显活跃。红系增生并有病态造血现象。很少见粒系及巨核系病态造血现象。原始细胞＜5％。　　

二、环形铁粒细胞性难治性贫血（RAS）：

　骨髓中环形铁粒幼细胞数为骨髓所有有核细胞的15％以上，其他同RA.

　三、难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB）

血象：2系或全血细胞减少，多见粒系病态造血现象，原始细胞＜5％。

骨髓：增生明显活跃、粒系及红系都增生。3系都有病态造血现象，原始细胞Ⅰ型＋Ⅱ型为5％~20％。

　四、慢性粒，单核细胞白血病（CMML）

血象：单核细胞绝对值＞1×109／L.粒细胞也增加并有颗粒减少或Pelger-Huet异常。原始细胞＜5％。

骨髓：同RAEB，原始细胞5％~20%.

五、转变中的RAEB（RAEB－T）：

血象及骨髓似RAEB，但具有下述三种情况的任一种：①血中原始细胞75％；②骨髓中原始细胞20~30％；③幼稚细胞有Auer小体。

治疗：

一、支持治疗

当患者有明显贫血或伴心、肺疾患时，可输红细胞。RA和RA－S常因反复输血造成铁负荷增加。在有出血和感染时，可输入血小板和应用抗生素。预防性输注粒细胞和血小板对MDS患者无明确疗效。

二、维生素治疗<

RA－S对维生素B6治疗有效，200~500mg/日静滴，可使网织红细胞升高，输血量减少。

 

三、肾上腺皮质激素

约10~15％MDS患者，应用肾上腺皮质激素治疗后，外周血细胞计数明显上升，但皮质激素治疗带来的易感染，血糖升高等副作用不容忽视。

 

三、分化诱导剂

MDS患者恶性克隆中的某些细胞仍保留分化潜能，一些药物能诱导瘤细胞分化。目前常用的有1，25双羟维生素D3，2μg/d口服，用药至少12周。或用维生素D330~60万单位肌注，每日一次，8~28周。在用药中部分患者血象改善。该类药物可引起威胁生命的严重高血钙，故应严密监测血钙变化。13－顺式维甲酸在体外培养中有诱导分化作用，但临床应用不理想，国内多采用全反式维甲酸20mg每日三次口服。小剂量阿糖胞苷对髓性白血病有分化诱导作用，目前已用于MDS，特别是RAEB和RAEB－T，缓解率约30％，10~20mg/m2/d皮下注射，7~21天。但小剂量阿糖胞苷对骨髓的抑制作用仍不能忽视，约15％患者死亡与药物相关。

四、雄激素

炔睾醇（danazol）是目前最常用的男性激素，600~800mgd，持续2~4月，但无确切疗效。有报道认为男性激素有加速向急性白血病转化的可能。

五、联合化疗

就多数MDS而言，常规的抗白血病治疗无益。MDS对化疗耐受性低，治疗疗效差，即使获得缓解，缓解期也短。若病人年龄小于50岁，处于RAEB－T临床状态好，可酌情用常规化疗。

六、骨髓移植

当年龄小于50岁，并处于RAEB或RAEB－T，有HLA同型供者，医疗条件允许，可考虑进行同种异体骨髓移植。

预后预防：

MDS是一种异质性疾病，各型间生存期差异较大。RA和RA－S患者生存期常＞5年，CMML、RAEB和RAEB－T患者中数生存期常＜1年。感染、出血及向AML转化为主要死亡原因。